作者
翁妙珊林芬
单位
南方医科医院检验科
01案例经过新生儿科医院转送过来的新生男婴，出生仅2小时，为第一孕第一胎顺产儿，胎龄39+4周，出生时发应差、哭声弱、颜面口唇发绀，以“新生儿窒息”为主诉入院治疗。
经体检，该男婴足月儿外貌，发育正常，易激怒。头颅颞顶部可扪及一约5cm×15cm质软肿块，前囟门平坦，口唇红，口周微绀，无三凹征。
听诊呼吸音清，双肺可闻及痰鸣音，心律齐整。脐部已结扎并包扎，无渗血，腹软。刚出生的男婴头皮居然有这么大的血肿，实在让人心痛不已！到底是什么原因造成的呢？我们看实验室的相关检查：
图1血常规结果
图2凝血常规结果
男婴的APTT结果超出仪器最大检测上限（大于秒）！这是否就是造成该患儿头皮巨大血肿的缘故呢？
02案例分析根据以往的工作经验，新生儿的凝血标本不合格率要比其它科室的高。
一方面是因为新生儿血管不好找，再加上患儿哭闹，不配合而导致抽血不顺利造成的抗凝标本部分凝集；
另一方面是新生儿的红细胞生理性增高，红细胞压积也增高，很多新生儿标本需要根据红细胞压积的数值（HCT大于55%）来重新计算血量或重新调整抗凝剂的用量，因而也需要退回标本而重新抽血。
经过确认，该患儿的标本是合格的，于是马上向临床上报危急值，并向主管医生进一步沟通，询问患儿是否有出血相关症状。
医生说，患儿不但有头皮巨大血肿，而且在大腿抽血穿刺部位也形成皮下血肿，在静脉穿刺针眼处也可见皮下瘀斑。基于这些出血症状，要求马上加查凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性。
图3凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性
经进一步检测，该患儿的凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）仅为0.1%，是重型的血友病甲（A）！患儿的血浆中几乎没有Ⅷ因子，难怪一出生就有这么严重的出血症状！
马上联系患儿的主管医生，将检测结果告知，并邀请患儿家属接受进一步的家系调查。遗憾的是，患儿家医院，在输注了0.5单位的冷沉淀后，自动出院，后续不祥。
凝血因子Ⅷ血浆浓度为0.1mg/L，是所有凝血因子中含量最低者。FⅧ与vWF以1︰1复合物的形成存在，后者起着载体与保护作用，防止FⅧ被过度降解。
正常人FⅧ在血浆中的半衰期为8～12小时。在重型vWD患者因FⅧ缺乏vWF的保护，FⅧ的半衰期仅为1～2.4小时，导致血浆FⅧ水平的降低。
FⅧ在血液凝固中起重要作用，作为FⅨa的辅因子，参与FⅩ的激活。在Ca2+和磷脂存在下，FⅧ能将活化FⅩ的效率提高1万倍以上。活化的FⅧ主要由蛋白C抗凝系统灭活。
因子Ⅷ缺乏是血友病A的原因，多数为遗传性，少数为自身抗因子Ⅷ抗体引起，出血程度与因子Ⅷ缺乏的严重性相关。
新生儿的凝血系统被称为“发育的止血”，出生后凝血系统的发育和成熟贯穿婴、幼儿期直至成年。新生儿和婴幼儿凝血和纤溶蛋白溶解的生理机制与儿童、成年人存在明显差异。
新生儿出生时，多种凝血因子处于低水平，凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、激肽释放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）水平接近成人50%，而凝血因子FⅤ、FⅧ、FⅩⅢ却接近成人水平。
新生儿血浆凝血因子浓度降低，可能是由于凝血因子产生的减少和清除的增加，也可能与一些非止血因素有关，如血管新生、感染和创伤修复对凝血因子数量的影响。
凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的低水平不能完全用维生素K缺乏来解释。出生时接受过用维生素K预防性注射的新生儿，FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ同样低水平。
新生儿接触因子数量减少，使APTT时间延长。胎儿、足月产婴儿和成年人的有关出凝血项目正常参考值见下表。
新生儿期常见的出血性疾病是血友病A和B，两者均为性连锁隐性遗传，阳性家族史有助于疾病诊断，但有1/3患者无家族史。
新生儿期发病常见重型（活性1%）。患儿有出血症状，单纯的APTT延长，有或无阳性家族史，怀疑有血友病的患儿，通过FⅧ、Ⅸ活性确诊。
由于FⅧ活性在新生儿和早产儿处于成人正常人范围内，血友病A在新生儿期就可以准确的诊断。本案例男婴FⅧ活性只有0.1%，确诊为重型的血友病A患者。
03知识拓展–血友病A的遗传方式血友病A亦称凝血因子Ⅷ缺乏症，是由于FⅧ缺乏和（或）功能缺陷所引起的X连锁隐性遗传性出血性疾病，是临床最常见的遗传性出血性疾病。
病变基因位于X染色体上（Xq28），而男性仅有一条X染色体，所以当FⅧ基因发生突变时，基因缺陷不能被掩盖，患者呈表现型。
患者的儿子都正常，而患者的女儿在接受父亲一方含有FⅧ突变基因的X染色体的同时，从母亲一方也获得一条正常的X染色体，在临床上大多无出血症状，即女性携带者。
根据血友病的遗传规律可以有四种情况（图4）：
①患病男性与正常女性所生男孩均为正常，所生女孩均为携带者。
②女性携带者与正常男性所生男孩有50%的概率为血友病患者，所生女孩有50%的概率会成为致病基因携带者。
③女性携带者和男性患者所生男孩有50%的概率是血友病患者，所生女孩要么是致病基因携带者，否则就是血友病患者。这种可能在只有1/万。
④女性患者和男性患者结婚，其子女均为血友病A患者。这种可能性更少。
图4
判断女性致病基因携带者的方法有三种：
1.肯定携带者①血友病A患者所生的女儿。②生育两个以上血友病A患者的母亲。③生育一个血友病患者的母亲中，其家系中常有一个以上的血友病A患者。
2.可能携带者①某女性的母系成员中有血友病A患者，而她自己所生的儿子中无血友病患者，或未生儿子。②血友病A患者的姊妹和她们所生的女儿（即患者的外甥女）。③血友病A患者的姨母和她们的女儿（即患者的姨表姊妹）。
3.血友病A患者中，有近1/3为散发病例，其母系成员中无他人患者血友病A，但应用现代分子生物学技术对其家系调查发现有携带者。此可能因致病基因呈隐匿状态，也可能因致病基因携带者下代男性较少，未表现出来。真正因新的基因突变引起血友病A者为数很少，约占5%。
04积极开展预防工作树立预防重于治疗的理念出血病的预防，对于血友病患者，要全面实施综合性的关爱和预防措施。除预防感染和禁用不合药物（抗血小板药）外，还要防止创伤、外科手术。
有条件情况下可以定期选择性进行血液制品的预防性治疗，也可进行出生前缺陷/新生儿筛查性预防。
医院近十年来采用AccuCopy拷贝数变异检测，SnapshotddNTP荧光定量进行嵌合体检测、甲基化分析X染色体非随机灭活检测、染色体微芯片检测以及二代测序等技术开展血友病A/B携带者/产前诊断研究。
建议保留正常胎儿，人工流产患病胎儿。随访至今，未见漏诊和误诊者，此对优生优育和阻止患病胎儿的出生有重要的现实意义，但有风险。
4月17日是世界血友病日，今年的主题是“AdaptingtoChange，sustainingcareinanewworld”–适应变化，在新世界保持关怀！通过此文，我们也祈祷本案例的血友病患儿能够得到社会的关怀，茁壮成长！
图源/凝血那些事儿