本期执行主编
第五期
张洪亮教授力荐：《肠癌三线治疗及副反应处理的典型病例》
本文作者：新疆医院朱艳华张洪亮
正文如下
病例资料
病史简历：患者陈XX，女性，70岁因“便血”年11医院完善检查提示乙状结肠癌，12月6日结肠癌根治术，术后病理（乙状结肠）中分化结肠腺癌，侵犯浆膜下层，肠系膜淋巴结查见转移癌（1/4）、另见癌结节3枚；PT3N1C，MLH1(+)，MSH2(+),PMS2(+)，MSH6(+)，crb-2-ki-%，基因检测k-ras突变，基因BRAF阴性。
年12月至年6月行术后辅助化疗XELOX*8次。年10月31复查提示肝脏寡转移，行TACE治疗+肝内部分病灶射频消融。年11月新发肺、腹腔淋巴结转移，年11月至年5月FOLFIRI+BEV*12次疗效评价SD，I°腹泻、乏力，无其他不适反应。年5月至年2月维持治疗BEV+Xel*12次，疗效评价SD增大。年2月因III°骨髓抑制（PLT27*10^9/LWBC1.5*10^9NEU0.75*10^9）并肺部感染停止治疗，当地抗感染治疗后于年5月来我院就诊。
入院症见：上腹部隐痛，腹胀，便秘，无恶心呕吐，小便正常，双下肢浮肿。近3月体重减轻5KG。查体未见明显异常。ECOG1分，NRS1分。既往有高血压病史，目前未口服药物治疗，血压控制正常范围之内。
实验室检验
血常规：血红蛋白.00g/L，血小板计数82*10^9/L。尿常规：无蛋白尿。肝功：AST35.60U/L，ALP.00U/L，L-γ-GGT85.00U/L，ALB34.40g/L，LDH.00U/L。CEA.00ng/ml，CA-.90U/ml。
检查（.05.20）
肺部多发小结节，最大约2cm。
肝内多发转移，腹膜后淋巴结转移。
初步诊断：
乙状结肠中分化腺癌，肝、肺、腹膜后淋巴结转移rT3N+M1IV期，MSS、KRAS突变型
高血压3级很高危组
诊疗经过1
治疗
-05-23开始口服瑞格非尼80mg一天一次，计划一周后加量至mg一天一次。服药第二天（0-05-24）监测血压/90mmHg，患者口服氯沙坦钾mg降压，0-05-58患者出现头晕，行走不稳，完善动态血压检查。提示高血压3级极高危组。调整为氯沙坦钾氢氯噻嗪、非洛地平、倍他乐克四联降压。
0-05-23至0-06-21间断口服瑞戈非尼80mg,因副反应未加量。出现高血压CTCAE3级，蛋白尿CTCAE2级，尿血CTCAE2级，便秘CTCAE2级，乏力CTCAE2级，无手足皮肤反应。肝功能与服药前无变化。考虑减量口服患者出现副反应不能耐受，查肺部CT病灶变化不明显，腹部CT肝内病灶有增大，停瑞戈非尼口服。
年6月23日查肺部CT提示肺多发转移变化不明显，肝内病灶较前增多增大。
因患者口服药物体力下降，血压控制不稳定，考虑再次更换靶向药物患者不能耐受，考虑停全身治疗一月，于年6月25日行TACE治疗，年7月20日复诊患者体力评分ECOG1分，血压经口服降压药物控制平稳，监测血压最高/90mmHg，无蛋白尿。于年7月25日开始口服呋喹替尼5mg每天一次。-07-25开始口服呋喹替尼5mg/天，吃三周，停一周。年7月至0年1月，疗效评价SD(增大)，赠药。因疫情失访。服药过程中ECOG2分，体力有逐渐下降趋势。副反应评估：高血压CTCAE1级，蛋白尿CTCAE0级，尿血CTCAE0级，便秘CTCAE2级，乏力CTCAE2级，血小板CTCAE2级。手足皮肤反应CTCAE2级。
疗效评价
肿瘤标记物变化
关于副反应的治疗
（1）高血压：规律口服降压药物，监测血压变化。（2）手足皮肤反应：患者手足皮肤反应表现为双手厚皮的水泡，伴有疼痛，双足心的放电样疼痛，无皮肤的改变。中医对于靶向药物的引起的手足皮肤反应考虑“血虚血热”引起，中药的局部外用能明显改善患者症状。我们以“养血清热”为治法，使用中医外敷，对于皮肤增厚伴疼痛的部位使用我院自制药膏金*膏外敷，有清热止痛的效果，对于皮肤瘙痒伴有皮屑的部位使用我院自制药材*连膏外用，5天后患者皮肤水泡脱落，疼痛缓解。双足的疼痛采用利多卡因、甲强龙行局部封闭治疗，患者疼痛明显缓解。（3）便秘、血小板下降、乏力：便秘、血小板下降、乏力中医辨证考虑肾精亏虚，中医认为肾精不足导致血小板下降，肾气亏虚推动不力而导致排便困难，肾气不足气血亏虚而乏力，我们中药处方以肾气丸+麻子仁丸加减，主要治疗目的为填精益髓，补气通便。
讨论
（1）此患者为Kas突变型左半结肠癌，患者手术时分期较晚，术后辅助化疗结束后4月出现远处转移，二线治疗加入贝伐珠单抗PFS15月，二线治疗因不能耐受的副反应而停止，我们可以看出抗血管生成的靶向药物的加入对此患者是有效的。
对于体力评分略差、抗血管生成有效的患者我们三线治疗首先考虑靶向的，此患者先用瑞戈非尼的原因是当时瑞戈菲尼在医保用药范围内，现实生活中经济因素也是我们选择治疗方案的依据之一。瑞戈非尼和呋喹替尼没有头对头的临床试验说明谁的有效率高、谁的副反应大，现实生活中是根据患者不同的情况选择合适的用药。此患者不能说明瑞戈非尼耐药后呋喹替尼有效，此患者服用瑞戈非尼过程中并未达到有效剂量，也未规律服用。此患者更换呋喹替尼PFS6月。
（2）副反应是影像患者生活质量及疗效的因素之一，很好的处理副反应可以增加患者服药的依从性，改善生活质量，中医是祖国的瑰宝，我们认为中医对处理靶向药物的某些副反应有有优势。首先就是手足皮肤反应，已经有许多相应的机制、有效治疗药物的研究，有些药物已上市。我们通过自拟处方外洗、外敷结合局部封闭的方法快速缓解了手足皮肤反应。再次通过辨证论治对于一些常见症状的改善是有作用的，包括乏力、便秘、出汗、睡眠差等等。目前使用中药的最大顾虑可能是肝肾功损害，我们认为规范合理的使用中药是避免发生的关键。
（3）全程管理的重要性：我们回顾此患者的治疗经过，口服瑞戈非尼时，因之前患者血压正常未服用降压，后期出现高血压因患者在家，我们随访的密度不够，调整药物过程没有及时游侠，导致血压失控而停药。呋喹替尼时我们加强了随访，多鼓励安慰，患者虽有不适，但是配合我们走下去，才取得疗效。
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